Ätiopathogenese der Gonarthrose

Die Osteoarthrose (OA) ist die häufigste Erkrankung der peripheren Gelenke. Das Risiko für die Entwicklung dieser Erkrankung steigt mit dem Alter, weshalb ihre Häufigkeit mit zunehmender Lebenserwartung zunimmt. Die Ätiopathogenese der OA ist komplex; in der Regel handelt es sich um eine Kombination aus degenerativen, entzündlichen und reparativen Prozessen, die den Gelenkknorpel betreffen. Dabei kommt es zu einer Abnahme des Proteoglykangehalts und zu einer Störung der Kollagensynthese in den Chondrozyten. Veränderungen treten auch in weiteren Gelenkstrukturen auf, z. B. in der Synovia und im subchondralen Knochen. Der grundlegende degenerative Prozess sind Veränderungen im Knorpel, der seine Struktur verändert, weicher wird und dessen Oberfläche ihre Integrität verliert; es entstehen Fissuren, seine Widerstandsfähigkeit nimmt ab und es kommt zu Knorpelsubstanzverlusten. Es bilden sich Chondrozyten-Cluster, die entzündliche Zytokine und proteolytische Enzyme produzieren. In späteren Stadien nimmt die Zahl der Chondrozyten ab, ebenso ihre Aktivität hinsichtlich der Kollagenproduktion, was zur Progression der Erkrankung beiträgt. Derzeit wird angenommen, dass der initiale Prozess, der die Knorpeldegeneration auslöst, eine verminderte Produktion von Proteoglykanen in der extrazellulären Matrix des Knorpels ist. Infolge ihres Verlustes wird die Matrix weniger widerstandsfähig gegenüber proteolytischen Enzymen, was die OA-Progression beschleunigt. Eine weitere Veränderung ist der erhöhte Wassergehalt im Knorpel, die Ausdünnung des Kollagen-II-Netzwerks und die Zunahme von Kollagen Typ I, das für Narbenbildung charakteristisch ist. Die Aktivität kataboler Enzyme wie Metalloproteinasen steigt. Das dynamische Gleichgewicht von Anabolismus und Katabolismus des Knorpels verschiebt sich zugunsten des Katabolismus. Degradierte Matrixfragmente wirken proinflammatorisch, und im Knorpel entwickelt sich ein entzündlicher Prozess. An der Krankheitsprogression sind neben dem Knorpel auch weitere Gelenkkomponenten beteiligt, einschließlich Synovia, Bänder, Knochen und Muskelansätze.¹˒²

Bezüglich der Lokalisation ist die häufigste Form der OA die Beteiligung des Kniegelenks – die Gonarthrose. Meist handelt es sich um einen primären Erkrankungstyp, jedoch können zahlreiche Risikofaktoren zu ihrer Entstehung beitragen. Einer der wichtigsten ist höheres Alter. Bei älteren Menschen sind die mitotische und metabolische Aktivität der Chondrozyten vermindert, was negative Folgen für die Knorpelqualität hat. Ein weiterer Risikofaktor ist das weibliche Geschlecht: Frauen sind häufiger betroffen, und auch die Symptomatik ist bei Frauen ausgeprägter. Genetische Faktoren spielen ebenfalls eine wichtige Rolle; man geht davon aus, dass sie an etwa einem Drittel der Fälle beteiligt sind. Es kann sich z. B. um Mutationen in Genen handeln, die für die Produktion verschiedener Kollagentypen kodieren. Ein bedeutender Risikofaktor für die Entstehung der Gonarthrose ist Adipositas. Zur Entstehung der Erkrankung tragen auch Verletzungen bei, die die Integrität einzelner Teile des Kniegelenks beeinträchtigen, ebenso wie eine langfristige Überlastung. Bei den meisten Patienten verläuft die Gonarthrose langsam. Das erste Stadium umfasst klinisch stumme Prozesse wie einen gestörten Knorpelstoffwechsel. Klinische Manifestationen treten meist erst bei der Entwicklung reaktiver Veränderungen im umgebenden Gelenkgewebe auf (z. B. Gelenkkapsel, Synovialflüssigkeit oder subchondraler Knochen). Die typischen röntgenologischen Veränderungen, auf denen die heutige Diagnostik der Gonarthrose beruht (vor allem Gelenkspaltverschmälerung), entwickeln sich als letzte – nach den biochemischen und klinischen Veränderungen. Die Diagnostik kann durch eine Magnetresonanztomographie (MRT) präzisiert werden, insbesondere bei Verdacht auf Läsionen weicher intraartikulärer Strukturen, z. B. Knorpeldefekte.¹˒²

Behandlung der Gonarthrose: allgemeine Grundsätze, orale Therapie

Trotz des relativ fortgeschrittenen Kenntnisstandes zur Ätiopathogenese der Gonarthrose steht bislang keine kausale Therapie zur Verfügung, die das Fortschreiten der Erkrankung vollständig verhindern würde. Einige eingesetzte Arzneimittel wirken symptomatisch, andere zielen auf eine partielle Beeinflussung einzelner pathogenetischer Mechanismen ab. Die Behandlung der Gonarthrose sollte komplex und individualisiert sein. Die Behandlungsmöglichkeiten lassen sich in nicht-pharmakologische (Edukation, Regime-/Lebensstilmaßnahmen), pharmakologische (oral und intraartikulär) und in fortgeschrittenen Fällen chirurgische Verfahren einteilen.

Die Arbeitsgruppe ESCEO (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases) empfiehlt eine stufenweise Behandlung der Gonarthrose: Beim leichtesten Schweregrad werden neben nicht-pharmakologischen Maßnahmen Paracetamol und Chondroprotektiva empfohlen; im zweiten Schritt (schwerere Zustände) oral verabreichte nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), bei fortbestehenden Beschwerden intraartikuläre Kortikosteroide und Hyaluronsäure (siehe unten). Im dritten Schritt werden schwache Opioide und Duloxetin (selektiver Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, SNRI) empfohlen, im vierten Schritt chirurgische Eingriffe; bei deren Kontraindikation Opioide.³ Es bestehen jedoch erhebliche Diskrepanzen zwischen den Leitlinien einzelner rheumatologischer Fachgesellschaften – sowohl nationaler als auch internationaler – wie z. B. EULAR,⁴ ESCEO,⁵ ACR⁶ und OARSI.⁷

Kurz zu den verwendeten oralen Arzneimitteln: Dazu zählen starke und schwache Analgetika (am häufigsten Paracetamol), NSAR sowie die Gruppe der langsam wirkenden Chondroprotektiva, die sogenannten SYSADOA (symptomatic slow acting drugs in osteoarthritis). Es ist zu beachten, dass diese oralen Arzneimittel mit bestimmten Risiken und Problemen verbunden sind. Bei dem ansonsten häufig verwendeten Paracetamol kann bei höheren Dosen ein Risiko für hepatorenale Toxizität bestehen. Bei oraler NSAR-Gabe sind die Risiken allgemein bekannt, z. B. gastrointestinale, kardiovaskuläre, renale und muskuloskelettale Nebenwirkungen (als sicherer gilt die intermittierende lokale Anwendung von NSAR). Arzneimittel aus der SYSADOA-Gruppe, z. B. Glucosaminsulfat, Chondroitinsulfat, Diacerein, Avocado-Soja-Extrakt (ASU), zeichnen sich bei Einhaltung der empfohlenen Dosierung zwar nicht durch relevante Nebenwirkungen aus, kritisiert werden jedoch die unterschiedliche Qualität kommerziell hergestellter Präparate und ihre problematische Bioverfügbarkeit. Es überwiegt die Auffassung, dass Glucosaminsulfat und Chondroitinsulfat in einigen Fällen der Gonarthrose Schmerzen und Funktion verbessern können.³ Bei unzureichender Wirksamkeit nicht-pharmakologischer und oraler Therapie ist der nächste Behandlungsschritt die Möglichkeit der intraartikulären Therapie, auf die im Folgenden näher eingegangen wird.

Intraartikuläre Therapie: Rolle der Pharmakokinetik und des Placeboeffekts

Die intraartikuläre Applikation von Arzneimitteln bietet bei OA-Patienten gegenüber der oralen Therapie eine Reihe von Vorteilen. Dazu gehören eine höhere Bioverfügbarkeit am Wirkort, eine reduzierte systemische Exposition und damit eine größere Sicherheit. Kontrovers diskutiert wird jedoch die Wirksamkeit der einzelnen eingesetzten Wirkstoffe. Aus diesen Gründen unterscheiden sich auch die Empfehlungen der Fachgesellschaften zur intraartikulären OA-Therapie häufig.⁸˒⁹ Ein Problem ist zudem die Pharmakokinetik der Wirkstoffe, insbesondere die Verweildauer der applizierten Substanz im Gelenk.¹⁰ Dieser Parameter wird vor allem durch die Molekülgröße beeinflusst.¹¹ So beträgt die Halbwertszeit löslicher Kortikosteroide im Gelenk nur 1–4 Stunden.¹² Die langjährige Erfahrung mit der intraartikulären Therapie zeigt, dass dieser Applikationsweg von einem ausgeprägten Placeboeffekt begleitet ist – sowohl in Bezug auf Schmerzen als auch auf die Funktion des betroffenen Gelenks.¹³ Heute ist allgemein anerkannt, dass dieser Placeboeffekt bei intraartikulären Injektionen erheblich sein kann.¹⁴ Ergebnisse placebokontrollierter Studien zeigen, dass die Unterschiede zwischen der Applikation von z. B. Kortikosteroiden und der Placebogruppe manchmal minimal sind; das Ausmaß des Placeboeffekts könnte die häufig kleinen Unterschiede zwischen den Gruppen erklären.¹⁵ Bereits der intraartikuläre Einstich selbst kann einen gewissen Effekt haben, und wie eine Metaanalyse zeigte, kann schon die Applikation von physiologischer Kochsalzlösung eine Verbesserung von Parametern wie der visuellen Analogskala für Schmerzen (VAS) oder dem WOMAC-Index bewirken.¹⁰˒¹⁶

Häufig verwendete intraartikuläre Arzneimittel

Die am häufigsten intraartikulär verabreichten Wirkstoffe bei Gonarthrose sind Kortikosteroide und Hyaluronsäure. Diese Wirkstoffe werden in der Regel bei Patienten eingesetzt, deren Zustand sich unter oraler Therapie (Paracetamol, NSAR) nicht gebessert hat. Wirksamkeit und Sicherheit dieser intraartikulär verabreichten Arzneimittel werden jedoch teilweise in Frage gestellt,¹⁷ und die Fachmeinungen sind in diesem Punkt nicht einheitlich. Wichtig ist auch die Erkenntnis, dass Patienten mit Gonarthrose individuell auf die Therapie reagieren. Die einzelnen Patientensubgruppen können sich also in ihrer Reaktion unterscheiden. Da die Gonarthrose keine einheitliche Erkrankung ist und der Anteil der einzelnen ätiopathogenetischen Faktoren sowie der Krankheitsverlauf nicht uniform sind, existieren unterschiedliche individuelle Reaktionstypen auf die Behandlung.¹⁸ Die Therapie sollte auch hinsichtlich Kosten und potenziellem Schadensrisiko abgewogen werden, insbesondere wenn die Wirksamkeit einer bestimmten Therapie fraglich ist.

Kortikosteroide

Die intraartikuläre Anwendung von Kortikosteroiden bei Gonarthrose hat eine lange Tradition und wird seit mehr als 50 Jahren praktiziert. Sie beruht auf dem entzündungshemmenden Effekt dieser Arzneimittel, der zu einer vorübergehenden analgetischen Wirkung führt. Dieser Effekt ist jedoch kurzfristig und geht meist nicht mit einer Funktionsverbesserung einher. Bei wiederholter Anwendung nimmt die Wirksamkeit schrittweise ab; bei einer Applikation alle 3 Monate war der Effekt nach 2 Jahren beispielsweise mit Placebo vergleichbar, zudem ist ihre Chondrotoxizität nicht zu vernachlässigen.³

Die American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS) stellte in ihren Empfehlungen fest, dass überzeugende Belege für den Einsatz von Kortikosteroiden bei OA fehlen und das Verhältnis von Nutzen zu möglichem Schaden fraglich ist.¹⁹ Die AAOS-Empfehlung basierte auf sechs Schlüsselstudien, von denen vier placebokontrolliert waren und Schmerzen über mindestens 4 Wochen bewerteten. Die Ergebnisse dieser Studien waren widersprüchlich, zudem wiesen die Studien Designfehler auf. Daher kam die AAOS zu dem Schluss, dass keine überzeugenden Belege für den Einsatz von Kortikosteroiden bei Gonarthrose vorliegen.¹⁹ Die OARSI-Leitlinien bewerten intraartikuläre Kortikosteroide bei Gonarthrose günstiger,²⁰ jedoch wurde auch Kritik veröffentlicht, die auf die Uneindeutigkeit der verfügbaren Studien hinweist.²¹ Eine Cochrane-Metaanalyse zeigte, dass einige Studien auf einen gewissen Nutzen intraartikulärer Kortikosteroide hindeuten, der Effekt jedoch relativ kurzfristig ist.²² Dennoch empfehlen manche Leitlinien ihren Einsatz (z. B. NICE), diese Empfehlungen sind nach Ansicht mancher Autoren jedoch nicht ausreichend fundiert.²³

Seit Veröffentlichung der oben genannten Empfehlungen sind die Bedenken hinsichtlich schädlicher kataboler Effekte von Kortikosteroiden auf den Knorpel gewachsen.²⁴ So deuten Ergebnisse einer Studie darauf hin, dass Glukokortikoid-Injektionen vor einer Kniearthroplastik das Risiko postoperativer Infektionen erhöhen können.²⁵ Eine andere Studie zeigte, dass Gonarthrose-Patienten, die intraartikulär mit Kortikosteroiden behandelt wurden, über 2 Jahre einen signifikant größeren Knorpelvolumenverlust aufwiesen als Patienten mit intraartikulärer Kochsalzlösung.²⁶ Dieses Ergebnis ist besorgniserregend, da daraus folgt, dass die Chondrotoxizität von Kortikosteroiden das Risiko für eine operative Versorgung erhöhen kann.²⁷˒²⁸

Hyaluronsäure

Hyaluronsäure (hyaluronic acid, HA) ist eine körpereigene Substanz, die Bestandteil der Synovia und des Gelenkknorpels ist. Sie ermöglicht eine reibungsarme und schmerzfreie Gelenkbewegung und wirkt vor allem als Lubrikans. Ein Bestandteil der OA-Pathogenese ist die Abnahme des HA-Gehalts im betroffenen Gelenk sowie eine qualitative Veränderung durch Depolymerisation, was zu einer Verschlechterung der Schmierfähigkeit führt. Die Injektion von HA bei Osteoarthrose-Patienten beruht vor allem auf ihrer mechanischen Wirkung, d. h. der Ergänzung des Gehalts dieser Substanz im Gelenk (Viskosupplementation). Es wird angenommen, dass dadurch nicht nur die Bewegung der Gelenkflächen erleichtert (und damit die Funktion verbessert) wird, sondern auch eine Schutzschicht um Gelenknozizeptoren entsteht und so bewegungsabhängige Schmerzen reduziert werden. Die intraartikuläre Applikation von HA unterschiedlicher Molekulargewichte wird in der allgemeinen orthopädischen Praxis traditionell eingesetzt. Wie Metaanalysen zeigen, hat eine Reihe klinischer Studien belegt, dass die intraartikuläre Gabe von HA (häufig als Serie mehrerer Injektionen) bei Gonarthrose-Patienten zu einer Reduktion der Schmerzen und einer Verbesserung der Gelenkfunktion führen kann.²⁹ Metaanalysen berichten, dass HA in der Regel wirksamer und sicherer ist als NSAR oder injizierbare Kortikosteroide.³⁰

Interessante Ergebnisse liefert eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse randomisierter Studien aus dem Jahr 2020, in der die intraartikuläre HA-Anwendung mit der oralen NSAR-Einnahme verglichen wurde.³¹ Die Ergebnisse zeigten, dass HA-Injektionen im Vergleich zu oralen NSAR eine deutlich stärkere Schmerzlinderung und Verbesserung der Kniefunktion bewirken. Der Unterschied war statistisch signifikant; zudem war das Risiko für Nebenwirkungen unter HA geringer als unter NSAR. Die Wirkungsdauer von HA beträgt meist bis zu 6 Monate nach der letzten Applikation.²⁹ Zu den Fachgesellschaften, die die Anwendung von HA bei Gonarthrose in ihren Leitlinien empfehlen, zählen OARSI und EULAR.³² Die Position mancher Gesellschaften (z. B. AAOS) ist anders,³³ jedoch fallen Metaanalysen überwiegend positiv aus; so kommt eine systematische Übersichtsarbeit von 2018 zu dem Schluss, dass die intraartikuläre HA-Anwendung bei Gonarthrose-Patienten vorteilhaft sein kann.³⁴

Neuere Therapieformen: thrombozytenreiches Plasma, Stammzellen

Thrombozytenreiches Plasma

Thrombozytenreiches Plasma (PRP – platelet-rich plasma) ist ein Produkt aus autologem Plasma (ACP, autologous conditioned plasma), das vier- bis fünfmal mehr Thrombozyten enthält als unverarbeitetes Blutplasma. PRP wird durch Zentrifugation mehrerer Milliliter Blut gewonnen, das dem Patienten entnommen wurde (dabei werden Erythrozyten entfernt). Die Thrombozyten im PRP produzieren verschiedene Substanzen, z. B. Zytokine und Wachstumsfaktoren. Es wird angenommen, dass diese Substanzen nach intraartikulärer Injektion in ein von OA betroffenes Gelenk einen entzündungshemmenden bzw. heilungsfördernden Prozess im Gelenk anstoßen können. Allgemein lässt sich sagen, dass der Mangel an hochwertigen Studien und die Verwirrung, die sich sowohl aus der biologischen Komplexität als auch aus der fehlenden Standardisierung zwischen verschiedenen PRP-Protokollen ergibt, belastbare Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit dieser Therapie erschweren.³⁵

Bei Gonarthrose-Patienten wurde PRP meist mit HA-Monotherapie oder Placebo verglichen. In manchen Studien war die Wirksamkeit von PRP und HA-Monotherapie vergleichbar, in anderen war PRP bei der Schmerzreduktion und Funktionsverbesserung wirksamer. Ähnlich fielen auch Metaanalysen aus.³⁶ Bei anderen Wirksamkeitskriterien, z. B. der patientenberichteten IKDC-Skala (Subjective International Knee Documentation Committee scale), die den Einfluss auf die Kniefunktion umfassend bewertet, zeigte sich eine höhere Effektivität von PRP nur in etwa der Hälfte der Studien. Hinsichtlich der Nebenwirkungen stellt eine Metaanalyse aus dem Jahr 2021 fest, dass Schmerzen (am häufigsten vorübergehende leichte bis mäßige Arthralgie), allergische Reaktionen oder eine verstärkte Entzündungsreaktion an der Injektionsstelle auftreten können.³⁶ Eine weitere Metaanalyse untersuchte Wirkungsdauer und strukturelle Effekte von PRP bei Gonarthrose.³⁷ Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass PRP in manchen Fällen das Fortschreiten der Knie-OA verlangsamen kann, der Effekt jedoch vorübergehend ist. Die meisten Studien zur PRP-Wirksamkeit sind Fallserien und präklinische Studien. Problematisch ist, dass mehrere unterschiedliche PRP-Herstellungsprotokolle existieren; bislang gibt es keinen Konsens über einen Goldstandard. Auch die Dosierungsschemata unterscheiden sich zwischen den Studien. Bevor eindeutigere Schlussfolgerungen zur PRP-Wirksamkeit möglich sind, sind weitere standardisierte, hochwertige Studien erforderlich.²¹

Mesenchymale Stammzellen

Die intraartikuläre Anwendung mesenchymaler Stammzellen (MSC, mesenchymal stem cells), die z. B. aus Knochenmark oder Fettgewebe gewonnen werden können, könnte eine vielversprechende Methode zur OA-Behandlung darstellen – aufgrund ihres Potenzials, sich in verschiedene Zelllinien zu differenzieren, einschließlich der Fähigkeit zur Differenzierung in Chondrozyten. Als Wirkmechanismus der MSC wird die Produktion von Mediatoren angenommen. Ihre Fähigkeit, Knorpelschäden direkt zu beeinflussen und die Knorpelregeneration zu fördern, ist bislang jedoch nicht ausreichend belegt.³⁸ MSC aus Fettgewebe werden durch Liposuktion als Bestandteil der sogenannten stromal-vaskulären Fraktion (SVF, stromal vascular fraction) gewonnen. Es existieren unterschiedliche Therapieprotokolle, weshalb der Vergleich und die zusammenfassende Bewertung von Studien oft schwierig sind.

Es wurden mehrere systematische Übersichtsarbeiten publiziert, die den Einsatz der intraartikulären MSC-Applikation bei Gonarthrose kritisch bewerteten. Die Schlussfolgerungen waren widersprüchlich; manche fielen positiver aus, andere skeptischer und wiesen auf die teilweise unzureichende Studienqualität hin.⁴¹ Einige Metaanalysen waren optimistischer. In eine 2020 publizierte Metaanalyse klinischer Studien zu Wirksamkeit und Sicherheit von MSC⁴⁰ wurden 19 Studien zur Gonarthrose eingeschlossen. Die Metaanalyse zeigte ermutigende Ergebnisse mit signifikanter Verbesserung von VAS- und WOMAC-Werten sowie einer relativ niedrigen Rate unerwünschter Wirkungen. Die Autoren einer weiteren Metaanalyse aus dem Jahr 2020⁴¹ stellten fest, dass die MSC-Anwendung in Studien zu einer Schmerzlinderung im Kniegelenk führte, die Gelenkfunktion jedoch nicht wesentlich beeinflusste. MRT-Untersuchungen bestätigten keinen signifikanten Einfluss der MSC auf die Knorpelregeneration. Eine weitere Metaanalyse aus dem Jahr 2020⁴² schloss 10 randomisierte kontrollierte Studien bei Gonarthrose-Patienten ein. In dieser Metaanalyse zeigte sich eine Wirksamkeit von MSC sowohl bei der Schmerzreduktion als auch bei der Verbesserung der Kniefunktion; in einigen Studien wurde ein protektiver Effekt auf den Gelenkknorpel beobachtet. Die Autoren der Metaanalysen weisen jedoch darauf hin, dass die eingeschlossenen Studien methodisch heterogen waren und meist kleine Patientenzahlen aufwiesen. Sie betonen, dass Sicherheit und Wirksamkeit dieser Methode in größeren randomisierten Studien bewertet werden müssen, bevor sie in die Routinepraxis eingeführt wird. Eine maligne Transformation bleibt ein potenzielles Risiko jeder Zelltherapie. Ein Teil der MSC-Studien weist zudem fragliche Methoden der Sicherheitsbewertung auf.⁴³

Experimentelle Therapieformen

Die Erfahrungen mit der Wirksamkeit biologischer Arzneimittel bei einigen Bindegewebserkrankungen führten zur Idee, diese auch bei OA einzusetzen; die Ergebnisse klinischer Studien konnten diese Wirksamkeit bislang jedoch meist nicht überzeugend bestätigen. Hinzu kommen hohe Kosten und die Problematik von Nebenwirkungen dieser Therapieform. Einige untersuchte Konzepte seien kurz erwähnt. Der Antagonist des proinflammatorischen Zytokins IL-1β, Anakinra, wurde in einer Studie gut vertragen, eine Wirksamkeit bei OA konnte jedoch nicht bestätigt werden. Ein weiterer geprüfter Ansatz ist die Blockade des Zytokins TNF (Tumornekrosefaktor), das mit dem Abbau des Kniegelenkknorpels assoziiert ist. Der TNF-Antagonist Infliximab wurde als potenzielles OA-Arzneimittel untersucht, die Evidenz ist jedoch bislang nicht überzeugend. Zu den weiteren untersuchten Optionen der intraartikulären biologischen Behandlung der Gonarthrose gehören Wachstumsfaktoren, z. B. der rekombinante Fibroblasten-Wachstumsfaktor 18 (FGF 18) Sprifermin.²¹

Innovativer biologischer Ansatz: intraartikuläre Applikation biogener Substanzen

Injektionskollagen

Kollagenfasern sind Hauptbestandteil des Gelenkknorpels und weiterer intraartikulärer Strukturen. Der Gelenkknorpel ist im Verlauf der Osteoarthrose von einer fortschreitenden Dominanz des Abbaus betroffen, infolge der kombinierten Wirkung von Matrixmetalloproteinasen und Metalloendopeptidasen.⁴⁴ Die Erkenntnis, dass der degradative Prozess bei OA den Kollagenanteil als Hauptbestandteil des Knorpels und weiterer Gelenkstrukturen betrifft,⁴⁵ bildete die Grundlage für das Konzept der Kollagenapplikation als Bestandteil der intraartikulären OA-Therapie. In In-vitro-Studien stieg in Synovia- oder Knorpelzellen bei direkter Exposition gegenüber Kollagen die Produktion von Hyaluronsäure, während die Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren sank.⁴⁶ Darüber hinaus zeigten Studien, dass Kollagen den Knorpelabbau bei OA reduziert und die Kollagen-Typ-II-Produktion in Chondrozyten signifikant erhöht.⁴⁷

Präparate zur oralen Kollagensupplementierung werden diskutiert, insbesondere hinsichtlich der Heterogenität ihrer Zusammensetzung, des Abbaus im Gastrointestinaltrakt, der Resorption von Fragmenten in den Kreislauf sowie deren Bioverfügbarkeit und Wirkung im betroffenen Gelenk. Diese Probleme entfallen bei der intraartikulären Applikation. Verfügbar sind injizierbare Präparate mit unterschiedlichen Kollagentypen, z. B. die bei uns erhältlichen sogenannten MD-Präparate (Guna, Italien) mit porcinem Tropokollagen (Molekulargewicht 300 kDa) sowie das Präparat CHondroGrid (Bioteck, Italien), das ein lyophilisiertes Hydrolysat von bovinem Kollagen mit einem Molekulargewicht < 3 kDa enthält.

Die günstige Wirkung der intraartikulären Kollagenapplikation bei Gonarthrose wurde in randomisierten kontrollierten Studien bestätigt, die eine deutliche klinische Verbesserung aller bewerteten Parameter zeigten.⁴⁸˒⁴⁹ In einer dieser Studien⁴⁹ führte die Kollagenanwendung im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch hochsignifikanten klinischen Verbesserung in allen bewerteten Parametern (VAS, WOMAC-Index, Lequesne-Index). Der Kollageneffekt war anhaltend; bei der Kontrolle nach 6 Monaten bestand er weiter fort, und der Unterschied zu Placebo war signifikant. In einer anderen Studie⁵⁰ wurde der Langzeiteffekt intraartikulär applizierten Kollagens (insgesamt 6 Injektionen in wöchentlichen Abständen) bei Patienten mit Gonarthrose Grad II–III hinsichtlich der Prävention und/oder Verzögerung eines totalen Kniegelenkersatzes untersucht. Die Patienten wurden 60 Monate nachbeobachtet, und der Zustand des betroffenen Gelenks war so langfristig verbessert, dass sie im Beobachtungszeitraum keine Operation benötigten.

In einer weiteren Studie⁵¹ wurde lyophilisiertes hydrolysiertes Kollagen (CHondroGrid) angewendet. Die Studie hatte zwei Teile: Im Laborteil wurden von OA-Patienten gewonnene Chondrozyten mit diesem Präparat kultiviert. Die Ergebnisse zeigten, dass Chondrozyten nach Kontakt mit Kollagenfragmenten vermehrt Kollagen Typ II produzieren, das für Knorpel charakteristisch ist. Im klinischen Teil wurde die Wirkung der intraartikulären Gabe von hydrolysiertem Kollagen bei Patienten mit Gonarthrose Grad I–IV beurteilt. Die Patienten erhielten drei intraartikuläre Injektionen in das betroffene Knie (Abstand zwischen 1. und 2. Applikation: 15 Tage, zwischen 2. und 3. Injektion: 30 Tage). Die Ergebnisse zeigten, dass bereits nach einer einzigen Dosis die durchschnittliche Schmerzintensität signifikant sank und Beweglichkeit sowie Funktion sich verbesserten; die Werte von VAS und Lequesne-Index blieben nach der zweiten Injektion und 6 Monate nach der dritten Injektion stabil, während sich die WOMAC-Werte nach der zweiten Injektion weiter signifikant verbesserten. Alle Parameter blieben auch mehr als 7 Monate nach Studienbeginn verbessert: Der Rückgang des WOMAC und seiner Einzelkomponenten betrug gegenüber dem Ausgangswert mehr als 70 %, die bewegungsabhängigen Schmerzen (VAS) waren um 55 % reduziert, die Ruheschmerzen am Ende der Beobachtungszeit um 100 %.

Die günstige und langfristige Wirkung intraartikulär verabreichten lyophilisierten hydrolysierten Kollagens bei Gonarthrose wurde auch in einer retrospektiven Studie bestätigt,⁵² in die 70 Patienten im Alter von 22 bis 80 Jahren mit Gonarthrose Grad I–IV eingeschlossen wurden. Die Patienten wurden ebenfalls mit drei intraartikulären Kollageninjektionen behandelt. Der Median der VAS-Werte in Ruhe und bei Bewegung, des Lequesne-Index und des WOMAC sank bereits nach der ersten Injektion signifikant und nahm nach der zweiten Injektion weiter ab. Auch mehr als 7 Monate nach Behandlungsbeginn waren die Werte aller beobachteten Parameter im Vergleich zum Ausgangszustand signifikant niedriger (um 50–80 %). Das Präparat wurde von den Patienten gut vertragen. Die Ergebnisse der bisherigen Studien zum intraartikulär verabreichten Kollagen bei Osteoarthrose-Patienten sind in einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2023 zusammengefasst.⁵³

Kombination aus Hyaluronsäure mit Aminosäuren und Chondroprotektivum

Die intraartikuläre Anwendung von Hyaluronsäure kann heute aufgrund der relativ langfristigen klinischen Erfahrung als bewährter Bestandteil der Gonarthrosebehandlung angesehen werden. Neue Erkenntnisse zur multifaktoriellen Ätiologie dieser Erkrankung führten zu dem Konzept, Hyaluronsäure mit weiteren Substanzen zu kombinieren, die direkt im Gelenk mehrere ätiopathogenetische Faktoren gleichzeitig beeinflussen und dadurch die Effekte der HA ergänzen bzw. vertiefen. Ein solches innovatives Konzept stellt das Kombinationspräparat Algyl GGP dar, das neben HA weitere biogene (körpereigene) Substanzen enthält, welche das Spektrum der günstigen Wirkungen auf das betroffene Gelenk erweitern: das Chondroprotektivum N-Acetylglucosamin sowie die Aminosäuren Glycin und Prolin. Im Folgenden werden die Hauptwirkungen der Komponenten dieses Präparats zusammengefasst.

Hyaluronsäure ist eine der Hauptkomponenten der Synovialflüssigkeit und des Knorpels. Sie trägt zur Lubrikation der Gelenkflächen, zur Anordnung der Proteoglykane in der extrazellulären Matrix des Knorpels und weiterer Gelenkstrukturen sowie zur Aufrechterhaltung eines nichtentzündlichen Milieus im Gelenk bei. Sie verbessert Elastizität und Viskosität des intraartikulären Milieus und reduziert durch „Ummantelung“ der Nozizeptoren die Gelenkschmerzen. Sie stimuliert die Aktivität der Chondrozyten zur vermehrten endogenen Synthese von Glykosaminoglykanen und deren Einlagerung in die extrazelluläre Matrix.

N-Acetylglucosamin (NAG) hat als Chondroprotektivum in der OA-Behandlung Vorteile gegenüber anderen Glucosaminformen. Es ist wirksamer und beeinflusst den Glukosestoffwechsel nicht, weshalb es auch sicherer ist. Nach intraartikulärer Anwendung verbleibt es relativ lange im Gelenk und trägt zur Knorpelregeneration bei. Es hemmt Matrixmetalloproteinasen, aktiviert Chondrozyten zur Synthese physiologischer ECM-Bestandteile und reduziert die Produktion proinflammatorischer Zytokine.⁵⁴

Im Verlauf der OA-Progression sinken im Bindegewebe die Spiegel von Aminosäuren, insbesondere Glycin und Prolin, die Bestandteile des Kollagens bilden. Glycin ist ein unverzichtbarer Bestandteil des Kollagens und für dessen korrekte Faltung und Stabilität wichtig. Es ist Bestandteil des Proteoglykans-4 (Lubricin), das in Synovialfibroblasten gebildet wird und für die Gelenkschmierung wesentlich ist. Es wirkt entzündungshemmend und antioxidativ. Prolin ist ebenfalls eine für die Kollagensynthese essenzielle Aminosäure. Bei OA-Patienten ist die Prolinproduktion vermindert. Prolin hat entzündungshemmende und immunmodulatorische Effekte und wirkt der OA-Progression entgegen. Es unterstützt Proliferation und Differenzierung der Chondrozyten, erleichtert die Regeneration des Gelenkknorpels und trägt zur Regulation des Gleichgewichts des Knochenstoffwechsels bei.⁵⁵

Die Wirksamkeit des Präparats Algyl GGP, das ein patentiertes Gel mit der Kombination aus HA, NAG, Glycin und Prolin enthält,⁵⁶ wurde sowohl in einer Studie bestätigt, die seine Wirksamkeit mit monokomponentiger HA verglich,⁵⁷ als auch in der klinischen Praxis, die nicht nur die Wirksamkeit, sondern auch die Sicherheit bestätigte.⁵⁸

Die komplexe Zusammensetzung von Algyl GGP bringt mehrere Vorteile mit sich. Im Gegensatz zu kurz wirksamen Arzneimitteln (z. B. Kortikosteroiden) bietet das Präparat nicht nur den durch Hyaluronsäure vermittelten viskosupplementierenden Effekt, sondern wirkt durch seine Fähigkeit, die Knorpelregeneration zu unterstützen und entzündliche Prozesse zu modulieren, langfristig. Wie Erfahrungen aus der orthopädischen Praxis zeigen, wird es von der Mehrzahl der Patienten gut vertragen, was es zu einer sicheren Alternative zu manchen anderen Behandlungsverfahren macht. Dank seiner rationalen Zusammensetzung ermöglicht das Präparat die Kombination mehrerer Wirkmechanismen der einzelnen Komponenten, die sich gegenseitig ergänzen. Algyl GGP stellt eine komplexe, wirksame, sichere und langfristig wirksame Therapie ohne relevante Nebenwirkungen dar. Es bietet damit Hoffnung auf eine Verbesserung der Lebensqualität von Patienten mit chronisch-degenerativen Gelenkerkrankungen wie OA.

In Bezug auf die Kombination mit anderen in der Osteoarthrosebehandlung eingesetzten Arzneimitteln ermöglicht Algyl GGP synergistische bzw. sich ergänzende Wirkungen mit Präparaten mit anderen Wirkmechanismen. Für einen umfassenden Behandlungsansatz kann es beispielsweise effektiv mit injizierbaren kollagenhaltigen Präparaten kombiniert werden. Solche Kombinationen bieten einen synergistischen Effekt, der nicht nur die Knorpelregeneration, sondern auch den Schutz und die Verbesserung der viskoelastischen Eigenschaften der Synovialflüssigkeit unterstützt.

Schlussfolgerung

Die Gonarthrose ist die häufigste klinische Form der Osteoarthrose. Diese Erkrankung verschlechtert die Lebensqualität der Patienten erheblich und ist mit hohen sozialen und gesundheitlichen Kosten verbunden.

Die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten sind sehr begrenzt. Wenn nicht-pharmakologische Ansätze und die orale Pharmakotherapie (die im Fall von NSAR mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden ist) nicht wirksam sind, wird eine intraartikuläre Therapie empfohlen, und bei deren Versagen eine chirurgische Versorgung. Die intraartikuläre Therapie beschränkt sich derzeit vor allem auf die Anwendung von Kortikosteroiden oder Hyaluronsäure in Monotherapie. Aus der Rolle, die das Versagen der Chondrozyten und Veränderungen der extrazellulären Knorpelmatrix in der Ätiopathogenese spielen, ergibt sich das Konzept der intraartikulären Anwendung von Kollagen (MD-Präparate, CHondroGrid) sowie der Kombination von Hyaluronsäure mit weiteren biogenen Substanzen (Chondroprotektivum und Aminosäuren) in einem einzigen intraartikulären Präparat (Algyl GGP). Diese Methoden stellen eine vielversprechende und sichere therapeutische Strategie für die Behandlung von Patienten mit Arthrose dar.

Literatur

(ponecháno v původní citační podobě; mohu případně sjednotit do německého citačního stylu)

Pavelka K, Olejárová M. Osteoartróza. In: Pavelka K, Vencovský J, Horák P, et al. (eds.) Revmatologie. Praha: Maxdorf, 2018:556–594.

Lespasio MJ, Piuzzi NS, Husni ME, et al. Knee osteoarthritis: a primer. Perm J 2017;21:16–183.

Pavelka K. Osteoartróza. In: Pavelka K, Vencovský J, Šenolt L, et al. (eds.) Farmakologie revmatických onemocnění. Praha: Maxdorf, 2017:248–265.

Jordan KM. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003;62:1145–55.

Bruyère O, Honvo G, Veronese N, et al. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Semin Arthritis Rheum 2019;49:337–50.

Kolasinski SL, Neogi T, Hochberg MC, et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the management of osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Rheumatol 2020;72:220–33.

Bannuru RR, Osani MC, Vaysbrot EE, et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee, hip, and polyarticular osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2019;27:1578–89.

Nelson AE, Allen KD, Golightly YM, et al. A systematic review of recommendations and guidelines for the management of osteoarthritis: the chronic osteoarthritis management initiative of the U.S. bone and joint initiative. Semin Arthritis Rheum 2014;43:701–712.

Nguyen C, Lefèvre-Colau MM, Poiraudeau S, et al. Evidence and recommendations for use of intra-articular injections articular injections for knee osteoarthritis. Ann Phys Rehabil Med 2016;59:184-189.

Saltzman BM, Leroux, Meyer A, Baaques BA, et al. The therapeutic effect of intra-articular normal saline injections for knee osteoarthritis: a meta-analysis of evidence level 1 studies. Am J Sports Med 2017;45:2647–2653.

Bannuru RR, Natov NS, Dasi UR, et al. Therapeutic trajectory following intra-articular hyaluronic acid injection in knee osteoarthritis--meta-analysis. Osteoarthr Cartil 2011;19:611–619.

Larsen C, Ostergaard J, Larsen SW, et al. Intra-articular depot formulation principles: role in the management of postoperative pain and arthritic disorders. J Pharm Sci 2008;97:4622–4654.

Abhishek A, Doherty M. Mechanisms of the placebo response in pain in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2013;21:1229–1235.

Bannuru RR, McALndon TE, Sullivan MC, et al. Effectiveness and implications of alternative placebo treatments: a systematic review and network meta-analysis of osteoarthritis trials. Ann Intern Med 2015;163:365–372.

Kirwan JR, Rankin E. Intra-articular therapy in osteoarthritis. Baillieres Clin Rheumatol 1997;11:769–794.

Hameed F, Ihm J. Injectable medications for osteoarthritis. PM R 2012;4:S75–81.

Bedard NA, DeMic DE, Glass NA, et al. Impact of clinical practice guidelines on use of intra-articular hyaluronic acid and corticosteroid injections for knee osteoarthritis. J Bone Joint Surg Am 2018;100:827–834.

Migliore A, Bizzi E, Herrero-Beaumont J, et al. The discrepancy between recommendations and clinical practice for viscosupplementation in osteoarthritis: mind the gap! Eur Rev Med Pharmacol Sci 2015;19:1124–1129 (2015).

Jevsevar DS. The American Academy of Orthopaedic Surgeons evidence-based guideline on: treatment of osteoarthritis of the knee, 2nd edition. J Bone Joint Surg Am 2013;95:1885–1886.

McAlindon TE, Bannuru RR, Sullivan LC, et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2014;22:363–388.

Jones IA, Togashi R, Wilson Ml, et al. Intra-articular treatment options for knee osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol 2019;15:77–90.

Jüni P, Hari R, Rutjes AWS, et al. Intra-articular corticosteroid for knee osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev CD005328 (2015). doi:10.1002/14651858.CD005328.pub3.

National Institute for Health and Care Management. Osteoarthritis: Care and Management in Adults. (update 2022). https://www.nice.org.uk/guidance/cg177. Accessed 5.3.2024.

Wernecke C, Braun HJ, Dragoo JL. The effect of intra-articular corticosteroids on articular cartilage: A systematic review. Orthop J Sports Med 2015;3:2325967115581163.

Bedard NA, Pugely AJ, Elkins JM, et al. The John N. Insall award: do intra-articular injections increase the risk of infection after TKA? Clin Orthop Relat Res 22017;475:45–52.

McAlindon TE, LaValley, MP, Harvey WF, et al. Effect of intra-articular triamcinolone vs saline on knee cartilage volume and pain in patients with knee osteoarthritis: a randomized clinical trial. JAMA 317:1967–1975.

Cicuttini FM, Jones G, Forbes A, et al. Rate of cartilage loss at two years predicts subsequent total knee arthroplasty: a prospective study. Ann Rheum Dis 2004;63:1124–1127.

Hitzl W, Wirth W, Maschek S, et al. Greater lateral femorotibial cartilage loss in Osteoarthritis Initiative participants with incident total knee arthroplasty: a prospective cohort study. Arthritis Care Res 2015;67:1481–1486.

Chavda S, Rabbani SA, Wadhwa T. Role and Effectiveness of Intra-articular Injection of Hyaluronic Acid in the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Systematic Review. Cureus 2022;26;14:e24503.

Peck J, Slovek A, Miro P, et al. A Comprehensive Review of Viscosupplementation in Osteoarthritis of the Knee. Orthop Rev (Pavia) 2021;13:25549.

Miller LA, Fredericson M, Altman RD, et al. Hyaluronic acid injections or oral nonsteroidal anti-inflammatory drugs for knee osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of randomized trials. Orthop J Sports Med 2020;8:2325967119897909.

Pavone V, Vescio A, Turchetta M, et al. Injection-based management of osteoarthritis of the knee: a systematic review of guidelines. Front Pharmacol 2021;12:661805.

Brophy RH, Fillingham YA. AAOS Clinical practice guideline summary: Management of osteoarthritis of the knee (nonarthroplasty), 3rd edition. J Am Acad Orthop Surg 2022;30:e721-e729.

Vannabouathong C, Bhandari M, Bedi A, et al. Nonoperative treatments for knee osteoarthritis: an evaluation of treatment characteristics and the intra-articular placebo effect: a systematic review. JBJS Rev 2018;6:e5.

Chahla J, Cinque ME, Piuzzi NS, et al. A call for standardization in platelet-rich plasma Preparation Protocols and Composition Reporting: a Systematic Review of the Clinical orthopaedic literature. J Bone Joint Surg Am 2017;99:1769–1779.

Belk JW, Kraeutler MJ, Houck DA, et al. Platelet-rich plasma versus hyaluronic acid for knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Sports Med 2021;49:249–260.

ShenL, Yuan T, Chen S, et al. The temporal effect of platelet-rich plasma on pain and physical function in the treatment of knee osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Orthop Surg Res 2017;12:16.

Marks PW, Witten CM, Califf RM. Clarifying stem-cell therapy’s benefits and risks. N Engl J Med 2017;376:1007–1009.

Pas HI, Winters M, Haisma HJ, et al. Stem cell injections in knee osteoarthritis: a systematic review of the literature. Brit J Sports Med 2017;51:1125-1133.

Song Y, Zhang J, Xu H, et al. Mesenchymal stem cells in knee osteoarthritis treatment: A systematic review and meta-analysis. J Orthop Translat 2020;24:121-130.

Kim SH, Djaja YP, Park YB, et al. Intra-articular injection of culture-expanded mesenchymal stem cells without adjuvant surgery in knee osteoarthritis: A systematic review and meta-analysis. Am J Sports Med 2020;48:2839-2849.

Ma W, Liu C, Wang S, et al. Efficacy and safety of intra-articular injection of mesenchymal stem cells in the treatment of knee osteoarthritis. A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2020;99:e23343.

Toyserkani NM, Jorgensen MG, Tabatabaierfar S, et al. Concise review: A safety assessment of adipose-derived cell therapy in clinical trials: a systematic review of reported adverse events. Stem Cells Transl Med 2017;6:1786–1794.

Deveza LA, Melo L, Yamato TP, et al. Knee osteoarthritis phenotypes and their relevance for outcomes: a systematic review. Osteoarthritis Cartilage 2017;25:1926–1941.

Mobasheri A, Bay-Jensen AC, van Spil WE, et al. Osteoarthritis year in review 2016: biomarkers (biochemical markers). Osteoarthritis Cartilage 2017;25:199–208.

Furuzawa-Carballeda J, Muñoz-Chablé OA, Barrios-Payán J, et al. Effect of polymerized-type I collagen in knee osteoarthritis. I. In vitro study. Eur J Clin Invest 2009;39:591–597.

Naraoka T, Ishibashi Y, Tsuda E, et al. Periodic knee injections of collagen tripeptide delay cartilage degeneration in rabbit experimental osteoarthritis. Arthritis Res Ther 2013;15:R32.

Furuzawa-Carballeda J, Muñoz-Chablé OA, Macías-Hernández SI, et al. Effect of polymerized-type I collagen in knee osteoarthritis. II. In vivo study. Eur J Clin Invest 2009;39:598–606.

Martin Martin LS, Massafra U, Bizzi E, Migliore A. A double blind randomized active-controlled clinical trial on the intraarticular use of Md-Knee versus sodium hyaluronate in patients with knee osteoarthritis („Joint“). BMC Musculoskelet Disord 2016;17:94.

Borja-Flores A, Macías-Hernández SI, Hernández-Molina G, et al. Long-Term effectiveness of polymerized-type I collagen intra-articular injections in patients with symptomatic knee osteoarthritis: clinical and radiographic evaluation in a cohort study. Adv Orthop 2020;2020:9398274.

De Luca P, Colombini A, Carimati G, et al. Intra-articular injection of hydrolyzed collagen to treat symptoms of knee osteoarthritis. A functional in vitro investigation and a pilot retrospective clinical study. J Clin Med 2019;8:E975.

Volpi P, Zini R, Erschbaumer F, et al. Effectiveness of a novel hydrolyzed collagen formulation in treating patients with symptomatic knee osteoarthritis: a multicentric retrospective clinical study. Int Ortop 2021;45:375-380.

Tarantino D, Mottola R, Palermi S, et al. Intra-articular collagen injections for osteoarthritis: a narrative review. Int J Environ Res Public Health 2023;20:4390.

Shikhman, A. R. et al. 2009. Differential metabolic effects of glucosamine and N-acetylglucosamine in human articular chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 2009;17:1022-1028.

Li, Y. et al. 2016. Alterations of amino acid metabolism in osteoarthritis: its implications for nutrition and health. Amino Acids 2016;48:907-914.

Intra-articular gel for tissue and cartilage regeneration. International Patent Publication No WO 2024/080954A1, 2024.

Gok, O. 2024. Investigation an comparison of the effects of N-acetylglucosamine, glycine, and proline via intraarticular injection on cartilage tissue in a rat osteoarthritis model: an experimental study. Medical Expertise Thesis, Istanbul, 2024.

Manufacturer declaration – safety report – Flexon GGP. Istanbul, 2024.